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    Hydrophile semipermeable Hohlfasermembran zur Blutbehandlung mit integral asymmetrischer Struktur auf Basis eines synthetischen Polymers. Die Hohlfasermembran besitzt an ihrer Innenoberfläche eine Trennschicht und eine daran angrenzende offenporige Stützschicht sowie eine Ultrafiltrationsrate in Albuminlösung von 5 bis 25 ml/(h È m·2· È mmHg). Die Hohlfasermembran ist frei von porenstabilisierenden Zusätzen und weist einen Siebkoeffizienten für Albumin von höchstens 0,005 auf sowie einen Siebkoeffizienten für Cytochrom C, für den die Beziehung gilt DOLLAR A SK¶CC¶ >= 5 È 10·-5· È UFR¶Alb¶·3· - 0,004 È UFR¶Alb¶·2· + 1,081 È UFR¶Alb¶ - 0,25. DOLLAR A Verfahren zur Herstellung solcher Membranen nach einem Nichtlöser-induzierten Koagulationsprozess, bei der eine Spinnlösung aus einem synthetischen ersten Polymer sowie gegebenenfalls einem hydrophilen zweiten Polymer durch den Ringspalt einer Hohlfadendüse zu einem Hohlfaden und gleichzeitig ein Koagulationsmedium als Innenfüllung durch die zentrale Öffnung der Hohlfadendüse extrudiert wird, das die Koagulation im Inneren des Hohlfadens auslöst, wodurch eine Trennschicht an der Innenseite des Hohlfadens sowie die Membranstruktur ausgebildet wird, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Innenfüllung einen Polyelektrolyten mit negativen Festladungen enthält.
    公开号:DE102004008221A1
    申请号:DE200410008221
    申请日:2004-02-19
    公开日:2005-09-08
    发明作者:Arne Dr. Gehlen；Bodo Von Harten；Richard Dr. Krüger；Oliver Dr. Schuster；Friedbert Wechs
    申请人:Membrana GmbH；
    IPC主号:A61M1-16
    专利说明:
    [0001] DieErfindung betrifft eine hydrophile, mit Wasser benetzbare semipermeableHohlfasermembran auf Basis eines synthetischen ersten Polymers insbesonderezur Hemodialyse oder zur konventionellen Hemodiafiltration mit geringenAustauschvolumina, die überihre Wand eine offenporige integral asymmetrische Struktur, an ihrerdem Lumen zugewandten Innenoberfläche eine Poren aufweisendeTrennschicht von 0,1 bis 2 μm Dickesowie an die Trennschicht angrenzend eine offenporige Stützschichtbesitzt und die eine Ultrafiltrationsrate in Albuminlösung imBereich zwischen 5 und 25 ml/(h·m2·mmHg)aufweist. Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zurHerstellung einer solchen Membran.
    [0002] Bereitsseit einer Reihe von Jahren werden bei der konventionellen Behandlungvon Patienten mit chronischem Nierenversagen Membranen in der Hauptsacheauf Basis cellulosischer Polymerer eingesetzt. Diese Membranen weisenrelativ geringe Ultrafiltrationsraten auf und entfernen bei derHemodialyse überdiffusive Mechanismen im wesentlichen allein niedermolekulare Urämietoxine,d.h. sie besitzen eine niedrige Ausschlussgrenze, die die Eliminationvon Stoffen bis zu einer Größe von etwa5000 Dalton ermöglicht.
    [0003] Inden letzten Jahren ist jedoch in zunehmendem Maße das Bestreben, bei der Hemodialyseneben den niedermolekularen nierengängigen Substanzen, d.h. Urämietoxinenund/oder urämischenMarkern wie z.B. Harnstoff, Creatinin oder Phosphat insbesondereauch sogenannte Mittelmoleküleund insbesondere nie dermolekulare Proteine wie z.B. β2-Mikroglobulin(β2M) aus dem zu behandelnden Blut zu entfernen.Aus zahlreichen Untersuchungen geht hervor, dass niedermolekulareProteine Verursacher fürKomplikationen währendder Dialyse sind. So wird eine Ansammlung von β2M imBlut als Ursache fürAmyloidose und das Carpal Tunnel Syndrom gesehen. Derartige Mittelmoleküle lassensich jedoch überdiffusive Mechanismen nicht in effizienter Weise entfernen, weshalbangestrebt wird, die Permeabilitätder Membranen fürniedermolekulare Proteine zu erhöhen.Hierzu wurden in den letzten Jahren vornehmlich sogenannte High-FluxDialysemembranen entwickelt, d.h. Dialysemembranen mit hohen Ultrafiltrationsratenfür Wasser,die zur High-Flux Hemodialyse, Hemodiafiltration oder Hemofiltrationgeeignet sind. Bei derartigen Anwendungen zur Blutbehandlung istwesentlich die Entfernung großerMengen von Wasser aus dem Blutkreislauf des Patienten. Gleichzeitigist mit diesen Membranen eine konvektive Entfernung von sogenanntenMittelmolekülenmöglich,wobei aber bei einer erhöhtenDurchlässigkeitgegenüberniedermolekularen Proteinen oftmals die Gefahr eines erhöhten Verlustswertvoller Blutbestandteile wie z.B. des Albumins besteht. Daherwerden möglichsthohe Siebkoeffizienten fürdie niedermolekularen Proteine angestrebt, die im Idealfall beidem maximal möglichenWert von 1 liegen. Auf der anderen Seite sollen die Siebkoeffizientenfür Albuminmöglichstgering sein.
    [0004] Während imBereich der diffusionskontrollierten Hemodialyse mit niedrigen Ultrafiltrationsratenzum überwiegendenTeil Membranen auf Basis cellulosischer Polymerer eingesetzt werden,sind in den letzten Jahren fürden Bereich der High-FluxHemodialyse, aber auch fürdie Hemodiafiltration oder Hemofiltration vornehmlich synthetischePolymere wie z.B. Polyamide, Polyvinylalkohole, Ethylen-Vinylalkohol Copolymere,Polyether-Polyamid Blockcopolymere und wegen ihrer herausragendenphysikochemischen Eigenschaften verstärkt technische Kunststoffewie z.B. aromatische Sulfonpolymere, Polyphenylensulfide, Polyetherimideoder Polyetherketon untersucht worden und als Membranmaterial für Hohlfasermembranenzum Einsatz gelangt.
    [0005] DerartigeMembranen werden beispielsweise in der EP305 787 beschrieben, Die Membranen der EP 305 787 sind aus einem ersten hydrophobenPolymer und einem hydrophilen zweiten Polymer aufgebaut und habeneine asymmetrische Struktur. Mit Ultrafiltrationsraten für Wassermit mehr als 250 ml/(h·m2·mmHg)sind sie fürden Einsatz in der High-Flux Dialyse bis hin zur Hemofiltrationgeeignet. Die Porenstruktur der Membranen der EP 305 787 werden mit einer Glycerin/Wasser-Mischung stabilisiertund weisen dann Siebkoeffizienten für Albumin von etwa 0,001 undfür β2M,von 0,6 bis 0,8 auf. Die Membranen besitzen einen aus drei Schichtenzusammengesetzten Aufbau mit einer Trennschicht in Form einer dichtenund relativ dünnenHaut, einer darunterliegenden Schicht mit Schwammstruktur und daranangrenzend einer dritten Schicht mit einer aus fingerförmigen,groben Poren bestehenden Struktur.
    [0006] Die EP 344 581 beschreibt Membranenohne Fingerporen und ohne asymmetrische Porengrößen für die Blutbehandlung, die Ultrafiltrationsratenvon 635 ml/(h·m2·mmHg)und darüberaufweisen und die die Entfernung gefährlicher Stoffe wie β2M undden RückhaltnützlicherKomponenten wie Albumin mit hoher Effizienz ermöglichen. Die Membranen der EP 344 581 bestehen aus einerMischung eines Polyarylats mit einem Polysulfon und weisen über demMembranquerschnitt eine homogene und gleichförmige fibrilläre Strukturauf. Die in der EP 344 581 offenbartenMembranen sind hydrophob und müssennach den Angaben der EP 344 581 entwedervor der Trocknung mit Glycerin behandelt werden oder zunächst z.B.mit einem Alkohol gespült werden,der anschließenddurch Wasser ersetzt wird.
    [0007] Die EP 750 938 bezieht sich ebenfallsauf Membranen fürden High-Flux Bereich, d.h. auf Membranen, die mit Ultrafiltrationsratenfür Wasservon vorzugsweise mehr als 500 ml/(h·m2·mmHg)eine sehr hohe Permeabilitätfür Wasserbesitzen. Die Membranen der EP750 938 haben sehr geringe Albuminpermeabilitäten undhohe Entfernungsraten fürdas niedermolekulare Protein β2-Mikroglobulin. Auch die EP 824 960 hat Membranen mit hohenUltrafiltrationsraten fürWasser und verbesserter Permeation für β2-Mikroglobulinzum Gegenstand.
    [0008] Beiden genannten High-Flux Membranen, d.h. den Dialysemembranen mithohen Ultrafiltrationsraten oberhalb von etwa 250 ml/(h·m2·mmHg),besteht jedoch oftmals die Gefahr, dass in der Anwendung starkeVolumenstromschwankungen auftreten, die insbesondere bei älteren Patientenzu hohen Belastungen führen. Darüber hinauswird bei High-Flux Dialysemembranen ein Risiko in der möglichenRückfiltrationaufgrund negativer Transmembrandrücke in Teilbereichen der Dialysatorengesehen, bei der mit Pyrogenen kontaminiertes Dialysat auf die Blutseiteströmenund insbesondere bei der Langzeitdialyse zu gefährlichen Reaktionen beim Patientenführenkann. Letztlich wird bei verschiedenen Anwendungen der Blutreinigungein Vorteil in einer langsamen und schonenden Verringerung des Wasseranteilsim Blut sowie einer langsamen Entfernung nierengängigen Substanzen aus dem Blutgesehen.
    [0009] Daherbesteht Bedarf an Hohlfasermembranen zur Blutreinigung mit moderatenUltrafiltrationsraten unterhalb des High-Flux Bereichs, d.h. Ultrafiltrationsratenfür Wasserunterhalb etwa 200 bis 250 ml/(h·m2·mmHg)oder Ultrafiltrationsraten in Albuminlösung im Bereich zwischen 5und 25 ml/(h·m2·mmHg). Beidiesen Membranen zeigt sich jedoch eine Abhängigkeit der Durchlässigkeitfür niedermolekulareProteine von der Ultrafiltrationsrate. Mit einer Reduzierung derUltrafiltrationsraten der Membranen nehmen auch die erreichten Siebkoeffizientenfür niedermolekulareProteine ab.
    [0010] Die EP 828 553 offenbart integrale,mehrfach asymmetrische Membranen für den Einsatz in der Hemodialyse,der Hemodiafiltration oder der Hemofiltration, die aus in ε-CaprolactamlöslichenPolymeren aufgebaut sind. Die Membranen der EP 828 553 weisen einen dreischichtigenAufbau auf mit einer dünnenTrennschicht, daran angrenzend einer schwammartigen grobporigenStützschichtohne Fingerporen und einer sich an die Stützschicht anschließenden drittenSchicht, deren Porengröße kleinerals die der Stützschichtist und die die hydraulische Permeabilität der Membran bestimmt. Gemäß den Beispielender EP 828 553 werden zwarfür Membranenim High-Flux Bereich, d.h. fürMembranen mit Ultrafiltrationsraten für Wasser oberhalb von ca. 250ml/(h·m2·mmHg),Siebkoeffizienten bis 0,8 fürCytochrom C erreicht, das ein Molekulargewicht von 12500 Daltonaufweist und vielfach als Markermolekül für β2 verwendetwird. FürMembranen im unteren Bereich der Ultrafiltrationsraten liegen diemaximal erzielten Siebkoeffizienten für Cytochrom C hingegen nurbei etwa 0,4.
    [0011] Die EP 997 182 hat Hohlfasermembranenfür dieBlutreinigung mit einer Trennschicht an ihrer lumenseitigen Oberfläche zumGegenstand, die auf Polysulfonen basieren und Polyvinylpyrrolidonu.a. zur Hydrophilierung enthalten. In den Beispielen der EP 997 182 werden Hohlfasermembranenbeschrieben, die mit Ultrafiltrationsraten für Wasser im Bereich von 165bis ca. 200 ml/(h·m2·mmHg),in dem abhängigvon der Beschaffenheit der Membran Ultrafiltrationsraten in Albuminlösung etwavon 15 bis 25 ml/(h·m2·mmHg)angenommen werden können,zwar nicht fürdie Low-Flux Hemodialyse jedoch für konventionelle Hemodiafiltration mitgeringen Austauschvolumina Verwendung finden können. Diese Membranen, diebei der Herstellung zur Stabilisierung der Porenstruktur mit einerwässrigenGlycerin/Wasserlösungbehandelt worden sind, weisen in dem genannten Ultrafiltrationsbereichbei geringen Siebkoeffizienten fürAlbumin Siebkoeffizienten für β2-Mikroglobulinbis ca. 0,65 auf.
    [0012] Die EP 716 859 offenbart Membranenmit einer homogenen Membranstruktur, d.h. mit einer Membranstrukturohne Asymmetrie überdem Wandquerschnitt. Die Membranen basieren beispielsweise auf Polysulfon,Polyethersulfon oder Polyarylsulfon, wobei ein hydrophiles Polymerwie z.B. Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglykol zur Erhöhung derHydrophilie der Membranen zugesetzt wurde. Die Membranen der EP 716 859 werden nach derKoagulation und vor der Trocknung mit einer Glycerinlösung imprägniert,um die Membranstruktur bei der Trocknung zu erhalten. Für die sohergestellten Membranen werden gemäß den Beispielen Siebkoeffizientenfür Albuminvon kleiner 0,01 angegeben. Bei kleinen Filtratflüssen von10 ml/min lassen sich Siebkoeffizienten für β2M bis0,88 erreichen. Die Ultrafiltrationsraten dieser Membranen für Blut,die von der GrößenordnungUltrafiltrationsraten in Albuminlösung vergleichbar sind, liegenim Bereich zwischen 16,5 und 25 ml/(h·m2·mmHg).Ein bei homogenen Membranen, bei denen die gesamte Membranstrukturan der Filtration teilnimmt, oftmals beobachteter Nachteil liegtin der Gefahr des Zusetzens der Porenstruktur mit den vom Blut abzutrennendenBestandteilen. Eine Reduzierung dieser Gefahr ist durch eine Behandlungder Membran mit Glycerin oder ähnlichenStoffen möglich,so dass auch aus diesem Grund bei derartigen Membranen eine Imprägnierungmit z.B. Glycerin erforderlich ist.
    [0013] Dieim Stand der Technik beschriebenen Membranen auf Basis synthetischerPolymerer sind, wenn das die Membran aufbauende Polymer allein auseinem hydrophoben Polymer besteht, nicht mit wässrigen Medien benetzbar. Dieshat zur Folge, dass sie entweder nicht vollständig getrocknet werden dürfen oderaber mit einer porenstabilisierenden Flüssigkeit wie beispielsweiseGlycerin oder einem Polyethylenglykol zur Erzielung einer Benetzbarkeitund zur Stabilisierung der Membranstruktur gefüllt werden müssen. Ohneeine solche Stabilisierung nimmt die Permeabilität der Membran mit jedem Trocknungsvorgangkontinuierlich ab, und die Trenncharakteristik der Membran verändert sich.Auch die aus dem Stand der Technik bekannten Membranen, die nebeneinem membranbildenden hydrophoben Polymer eine hydrophile Polymerkomponenteenthalten, um eine ausreichende Benetzbarkeit der Membran mit Wasserzu gewährleisten,werden mit einem Porenfüllerversehen, um eine Stabilisierung der Membrancharakteristik bei derTrocknung und zumindest eine nennenswerte Permeabilität für Mittelmoleküle bzw.niedermolekulare Proteine zu gewährleisten.Ohne eine solche Stabilisierung besitzen sie eine nur unzureichendePermeabilitätfür Mittelmoleküle bzw.niedermolekulare Proteine. Fürmit einem Porenstabilisator versehene Membranen ergeben sich aberbei der Weiterverarbeitung und in der Anwendung Nachteile.
    [0014] Esist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, für Blutreinigung geeignete Hohlfasermembranenmit einer Ultrafiltrationsrate in Albuminlösung unterhalb von 25 ml/(h·m2·mmHg)zur Verfügungzu stellen, die ein gegenüberden Membranen des Stands der Technik verbessertes Trennverhaltenaufweisen, so dass insbesondere eine effiziente Entfernung von niedermolekularenProteinen aus dem zu behandelnden Blut bei gleichzeitigem hohemRückhaltwertvoller Blutbestandteile ermöglichtwird. Die Membranen sollen mit diesen Ultrafiltrationsraten für die konventionelleHemodialyse oder die konventionelle Hemodiafiltration, d.h. für Hemodiafiltrationsanwendungenmit geringen Austauschvolumen im Bereich von ca. 4 bis 12 Liternpro Behandlung geeignet sein. Darüber hinaus sollen die Membraneneine hohe mechanische Stabilitätbesitzen, auch nach Trocknung stabile Leistungseigenschaften aufweisenund eine problemlose Herstellung von Dialysatoren, die diese Hohlfasermembranenenthalten, ermöglichenund keine Porenstabilisatoren zur Stabilisierung der Membranstrukturbei der Trocknung benötigen.
    [0015] Esist des Weiteren Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellungderartiger Hohlfasermembranen zur Verfügung zu stellen.
    [0016] Dieerfindungsgemäße Aufgabewird zum einen durch eine hydrophile, mit Wasser benetzbare semipermeableHohlfasermembran auf Basis eines synthetischen ersten Polymers insbesonderezur Hemodialyse oder zur Low Volume Hemodiafiltration gelöst, die über ihreWand eine offenporige integral asymmetrische Struktur, an ihrerdem Lumen zugewandten Innenoberfläche eine Poren aufweisendeTrennschicht von 0,1 bis 2 μmDicke sowie an die Trennschicht angrenzend eine offenporige Stützschichtbesitzt und die eine Ultrafiltrationsrate in Albuminlösung UFRAlb im Bereich zwischen 5 und 25 ml/(h·m2·mmHg)aufweist, wobei diese Hohlfasermembran dadurch gekennzeichnet ist,dass sie frei von Zusätzenist, die die Poren in der Membranwand stabilisieren und nach einervorherigen Trocknung einen Siebkoeffizienten für Albumin SKAlb vonhöchstens0,005 aufweist in Verbindung mit einem Siebkoeffizienten für CytochromC SKCC, für den die Beziehung SKCC ≥ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,25gilt.
    [0017] Dieerfindungsgemäße Aufgabewird des Weiteren durch eine Verfahren zur Herstellung dieser Hohlfasermembranengelöst,wobei das Verfahren die Schritte umfasst a.Herstellung einer homogenen Spinnlösung umfassend 12 bis 30 Gew.-%eines synthetischen ersten Polymers sowie gegebenenfalls weitereAdditive in einem Lösemittelsystem, b. Extrusion der Spinnlösungdurch den Ringspalt einer Hohlfadendüse zu einem Hohlfaden, c. Extrusion einer Innenfüllungdurch die zentrale Öffnungder Hohlfadendüse,wobei die Innenfüllungein Koagulationsmedium fürdas synthetische erste Polymer ist, welches ein Lösemittelsowie ein Nichtlösemittelfür dassynthetische erste Polymer umfasst, d. Inkontaktbringen der Innenfüllung mit der Innenseite desHohlfadens zur Auslösungder Koagulation im Inneren des Hohlfadens und zur Ausbildung einerTrennschicht an der Innenseite des Hohlfadens und der Membranstruktur, e. Hindurchleiten des Hohlfadens durch ein Koagulationsbad,um gegebenenfalls die Ausbildung der Membranstruktur zu vervollständigen undum die Membranstruktur zu fixieren, f. Extraktion der so gebildeten Hohlfasermembran zur Entfernungdes Lösemittelsystemssowie löslicher Substanzen, g. Trocknung der Hohlfasermembran, wobei das Verfahrendadurch gekennzeichnet ist, dass die Innenfüllung einen Polyelektrolytenmit negativen Festladungen enthält,wodurch eine Hohlfasermembran mit einem Siebkoeffizienten für Albuminvon höchstens0,005 in Verbindung mit einem Siebkoeffizienten für CytochromC erhalten wird, fürden die Beziehung SKCC ≥ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,25gilt.
    [0018] Dieerfindungsgemäßen Membranenweisen hervorragende Trenneigenschaften mit einer scharfen Trenncharakteristikauf. Sie ermöglicheneine herausragende Elimination von niedermolekularen Proteinen bei gleichzeitighervorragendem Rückhaltvon Albumin, ohne dass eine Stabilisierung der Poren durch Nachbehandlungder Membranen mittels eines flüssigenPorenstabilisators wie z.B. Glycerin oder Polyethylenglykol erfolgenmuss. Gleichzeitig zeigen die erfindungsgemäßen Membranen in der Regeleinen verbesserten Pyrogenrückhalt.Für dieAnwendung in der Dialyse ist die Frage relevant, inwieweit die zurBlutbehandlung eingesetzte Membran den Endotoxin- und Pyrogentransferdurch die Membranwand verhindert werden kann. Studien zufolge konntenin vielen Dialysezentren insbesondere auch in der DialysierflüssigkeitPyrogene nachgewiesen werden. Daraus resultiert nicht nur bei High-FluxMembranen, sondern auch bei Membranen mit geringeren Ultrafiltrationsratendie Gefahr, dass Pyrogene oder biologisch aktive Endotoxinfragmentedie Membranwand passieren können.Die erfindungsgemäßen Membranensind im wesentlichen undurchlässiggegenüber demDurchtritt von Pyrogenen, woraus sich für den Dialysepatienten einhöheresMaß anSicherheit ergibt.
    [0019] ImSinne der vorliegenden Erfindung wird unter einer integral asymmetrischenMembran eine Membran verstanden, bei der Trennschicht und Stützschichtaus dem gleichen Material bestehen und zusammen unmittelbar beider Membranherstellung ausgebildet wurden, wodurch beide Schichtenals integrale Einheit miteinander verbunden sind. Beim Übergangvon der Trennschicht zur Stützschichterfolgt allein eine Änderungin Bezug auf die Membranstruktur. Ausgehend von der Trennschicht ändert sichdann bei der integral asymmetrischen Membran in der Stützstrukturdie Porengröße über derWanddicke. Einen Gegensatz dazu bilden einerseits beispielsweiseComposit-Membranen, die einen mehrschichtigen Aufbau aufweisen,indem auf einer porösen,oftmals mikroporösenStützschicht oderStützmembranin einem separaten Verfahrensschritt eine dichte Schicht als Trennschichtaufgebracht ist. Dies hat zur Folge, dass die Materialien, die die Stützschichtund die Trennschicht aufbauen, bei Composit-Membranen auch unterschiedlicheEigenschaften aufweisen. Einen Gegensatz bilden andererseits symmetrischeMembranen oder homogene Membranen, bei denen die Größe der Membranporen über dieWand im wesentlichen gleichförmigist, d.h. sich im wesentlichen nicht ändert. Integral asymmetrischeMembranen bieten gegenübersymmetrischen, homogenen, also überdie Wanddicke hinsichtlich der Porengröße gleichförmigen Membranen aufgrund dergeringen Dicke der Trennschicht in der Regel den Vorteil einer deutlichenVerringerung des hydraulischen Widerstands und damit eines verbessertenkonvektiven Transports insbesondere auch von Substanzen im Mittelmolekülbereich.Darüberhinaus erlauben sie eine unabhängigeSteuerung der hydraulischen Permeabilität und der Trenncharakteristik derMembran.
    [0020] Generellverhilft die Behandlung bzw. Beladung der Membranen des Stands derTechnik mit z.B. Glycerin zwar zu einer Stabilisierung der Porenstrukturund wird bei Membranen nach dem Stand der Technik durchgeführt, umbestimmte Trennleistungen der Membran auch noch nach der für die Verarbeitungder Membranen notwendigen Trocknung zu gewährleisten. In der Weiterverarbeitungder Hohlfasermembranen zur Herstellung eines Dialysators ergebensich mit glycerinhaltige Membranen jedoch Nachteile, so beispielsweise beider üblichenEinbettung der Hohlfasermembranenden in ein Einbettharz. Vielfachkleben die glycerinhaltigen Membranen aneinander, so dass das Einbettmaterial,z.B. Polyurethan, nicht in Zwischenräume zwischen den Hohlfasermembraneneindringen kann. Dies hat jedoch Undichtigkeiten in den Einbettungenzur Folge. Darüberhinaus ist vor einem Einsatz von Dialysatoren, die glycerinbeladeneMembranen enthalten, d.h. vor dem Einsatz zur Blutreinigung eineaufwendige Spülungder Dialysatoren erforderlich, um die Membranen von Glycerin freizu spülen.Des Weiteren dürfendiese Membranen nach dem Stand der Technik nach einer Entfernungdes Glycerins nicht getrocknet werden, da hierdurch eine deutlicheVerschlechterung der Trenncharakteristik und insbesondere eine starkeVerringerung der Trennleistung im Bereich Mittelmoleküle, d.h.der niedermolekularen Proteine, hervorgerufen wird und darüber hinausz.T. eine Verschlechterung des Benetzungsverhaltens resultiert.
    [0021] Dieerfindungsgemäßen Hohlfasermembranenhingegen sind auf Grund ihrer hydrophilen Eigenschaften auch nacheiner Trocknung mit Wasser oder wässrigen Medien benetzbar. Sieweisen darüberhinaus ihre charakteristischen Trenneigenschaften nach einer Trocknung,d.h. im trockenen Zustand auch dann auf, wenn sie nicht nach derExtraktion und vor der Trocknung beispielsweise mit einer Glycerinlösung nachbehandelt wurden,d.h. auch wenn im trockenen Zustand der erfindungsgemäßen Hohlfasermembranendie Poren in der Membranwand frei von Zusätzen zur Porenstabilisierungsind. GegenüberMembranen des Stands der Technik zeigen die erfindungsgemäßen Membranenalso eine stabile herausragende Trenncharakteristik und damit ein verbessertesTrennverhalten.
    [0022] Natürlich kanndie erfindungsgemäße Membrannach der Trocknung auch mit Glycerin beladen werden, sofern diesfür zweckmäßig erachtetwird. Im Unterschied zu bekannten Hohlfasermembranen behält die erfindungsgemäße Hohlfasermembranihre Eigenschaften mit einer scharten Trenncharakteristik aber auch nachEntfernung des Glycerins und anschließender Trocknung. Wie ausgeführt, weistdie erfindungsgemäße Hohlfasermembranihre Eigenschaften nach Extraktion und Trocknung auf, selbst wennvor der Trocknung keine Behandlung mit porenstabilisierenden Zusätzen erfolgtist. In Bezug auf die scharte Trenncharakteristik ist es darüber hinausauch nicht von Belang, ob die Membran einer nachträglichen üblicherweisebei der Herstellung von Dialysatoren angewendeten Sterilisationunterzogen worden sind. Daher schließt die vorliegende Erfindungauch sterilisierte Membranen mit ein.
    [0023] Dieerfindungsgemäße bzw.die nach dem erfindungsgemäßen Verfahrenhergestellte Hohlfasermembran weist in einer bevorzugten Ausführungsformeinen Siebkoeffizienten fürCytochrom C auf, der der Beziehung SKCC ≥ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,12undin einer besonders bevorzugten bevorzugten Ausführungsform einen Siebkoeffizientenfür CytochromC, der der Beziehung SKCC ≥ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,08genügt. In einerweiteren bevorzugten Ausführungsformbeträgtder Siebkoeffizient fürAlbumin höchstens 0,003.In einer besonders vorteilhaften Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Hohlfasermembraneinen Siebkoeffizienten fürAlbumin von höchstens0,003 in Verbindung mit einem Siebkoeffizienten für CytochromC auf, fürden die Beziehung SKCC ≥ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,12gilt.Im Rahmen der Erfindung besonders geeignet sind Hohlfasermembranen,die einen Siebkoeffizienten für Albuminvon höchstens0,003 in Verbindung mit einem Siebkoeffizienten für CytochromC aufweisen, fürden die Beziehung gilt SKCC ≥ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,08.
    [0024] Generellgilt, dass der Siebkoeffizient fürCytochrom C stets kleiner oder gleich 1 ist. In einer weiteren bevorzugtenAusführungsformder Erfindung erfülltder Siebkoeffizient fürCytochrom C SKCC die Bedingung SKCC ≤ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,14, wobeigleichzeitig die Bedingung SKCC ≤ 1 erfüllt seinmuss.
    [0025] Erfindungsgemäß weistdie Hohlfasermembran eine Ultrafiltrationsrate in Albuminlösung imBereich zwischen 5 und 25 ml/(h·m2·mmHg)auf. Eine Ultrafiltrationsrate in Albuminlösung unterhalb von 5 ml/(h·m2·mmHg)genügtnicht fürdie Entfernung ausreichend großerMengen von Wasser bei der Blutbehandlung in Verbindung mit einemkonvektiven Transport der aus dem Blut zu entfernenden Stoffe. BeiUltrafiltrationsraten in Albuminlösung oberhalb 25 ml/(h·m2·mmHg)besteht hingegen – wieausgeführt – die Gefahr,dass in der Anwendung starke Volumenstromschwankungen auftretenund darüberhinaus das Risiko einer möglichenRückfiltrationaufgrund negativer Transmembrandrücke in Teilbereichen der Dialysatorenbesteht. Bevorzugt liegt die Ultrafiltrationsrate in Albuminlösung dererfindungsgemäßen Membranenim Bereich zwischen 10 und 25 ml/(h·m2·mmHg).
    [0026] Beidem die Membranstruktur der hydrophilen Hohlfasermembran aufbauendenersten Polymer handelt es sich erfindungsgemäß um ein synthetisches Polymer,das beim erfindungsgemäßen Verfahrenin einer Konzentration von 12 bis 30 Gew.-% in der Spinnlösung enthaltenist. Dieses synthetische erste Polymer kann ein hydrophiles synthetischesPolymer sein oder auch eine Mischung verschiedener hydrophiler synthetischer Polymerer.So könnenz.B. hydrophile Polyamide, Polyvinylalkohole, Ethylen-VinylalkoholCopolymere, Polyether-Polyamid Blockcopolymere, Polyethylenoxid-PolycarbonatCopolymere oder modifizierte, ursprünglich hydrophobe Polymerewie z.B. mit Sulfonsäuregruppenhydrophil modifizierte Polysulfone oder Polyethersulfone verwendetwerden.
    [0027] Beider Herstellung der erfindungsgemäßen Membranen unter Verwendungeines hydrophilen ersten Polymers kann die Spinnlösung alsweitere Komponente ein hydrophiles zweites Polymer enthalten, dasin der Spinnlösungeine viskositätserhöhende Wirkunghat und/oder auch als Nukleierungsmittel und Porenbildner bei derAusbildung der Membranstruktur fungiert.
    [0028] Ineiner bevorzugten Ausführungsformhandelt es sich bei dem die erfindungsgemäße Hohlfasermembran aufbauendensynthetischen ersten Polymer um ein hydrophobes erstes Polymer,das mit einem hydrophilen zweiten Polymer kombiniert ist. Im Falleder Verwendung eines hydrophoben ersten Polymers hat das hydrophilezweite Polymer neben der Wirkung, im erfindungsgemäßen Verfahrendie Viskositätder Spinnlösungzu erhöhenund/oder als Nukleierungsmittel und Porenbildner zu fungieren, auchdie Aufgabe, die Hydrophilie der erfindungsgemäßen Hohlfasermembran zu gewährleisten.Daher umfasst diese bevorzugte Hohlfasermembran ein hydrophobeserstes Polymer und ein hydrophiles zweites Polymer.
    [0029] ImFalle des Einsatzes eines hydrophilen zweiten Polymers beträgt dessenKonzentration in der Spinnlösung0,1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Spinnlösung. Bevorzugtbeträgtdie Konzentration des zweiten hydrophilen Polymer in der Spinnlösung 1 bis25 Gew.-% und besonders bevorzugt 5 bis 17 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Spinnlösung.
    [0030] Für das erfindungsgemäße Verfahrenkönnenals synthetisches erstes Polymer solche Polymere verwendet werden,die eine gute Löslichkeitin polaren aprotischen Lösemittelnaufweisen und aus diesen unter Bildung asymmetrischer Membranenausgefälltwerden können.Als bevorzugte membranbildende, d.h. die Struktur der erfindungsgemäßen Hohlfasermembranenaufbauende hydrophobe erste Polymere werden im Rahmen der vorliegendenErfindung technische Kunststoffe aus der Gruppe der aromatischenSulfonpolymere, wie z.B. Polysulfon, Polyethersulfon, Polyphenylensulfonoder Polyarylethersulfon, der Polycarbonate, Polyimide, Polyetherimide,Polyetherketone, Polyphenylensulfide, Copolymere oder Modifikationendieser Polymere oder Mischungen dieser Polymere eingesetzt. In einerbesonders bevorzugten Ausführungsformist das hydrophobe erste Polymer ein Polysulfon oder ein Polyethersulfonmit den in nachstehenden Formeln I und II dargestellten wiederkehrendenMoleküleinheiten
    [0031] Für die Herstellungder erfindungsgemäßen Hohlfasermembranenkann im wesentlichen von den im Stand der Technik bekannten Verfahrenzur Herstellung von hydrophilen, mit Wasser benetzbaren semipermeablenHohlfasermembranen aus einem synthetischen Polymer, die eine integralasymmetrische Struktur und eine Trennschicht an ihrer Innenseiteaufweisen, ausgegangen werden. Derartige Verfahren nach dem Stand derTechnik werden beispielsweise in der EP168 783 , der EP 716 859 ,der EP 750 938 , der EP 828 553 oder der EP 997 182 beschrieben, aufderen diesbezüglichenOffenbarungsgehalt an dieser Stelle ausdrücklich Bezug genommen wird.Ausgehend beispielsweise von den dort beschriebenen Verfahren wirdzur Ausbildung einer Hohlfasermembran mit einem Siebkoeffizientenfür Albuminvon höchstens0,005 in Verbindung mit einem Siebkoeffizienten für CytochromC, fürden die erfindungsgemäße Beziehungin Abhängigkeitvon der UFRAlb gilt , nach dem erfindungsgemäßen Verfahreneine Innenfüllungeingesetzt, die einen Polyelektrolyten mit negativen Festladungenenthält.
    [0032] Erfindungsgemäß beträgt die Konzentrationdes synthetischen ersten Polymers in der Spinnlösung 12 bis 30 Gew.-%. Unterhalbeiner Konzentration von 12 Gew.-% ergeben sich Nachteile bei derDurchführung desSpinnprozesses und hinsichtlich der mechanischen Stabilität der hergestelltenHohlfasermembran. Andererseits weisen Membranen, die aus Spinnlösungen mitmehr als 30 Gew.-% des synthetischen ersten Polymers erhalten werden,eine zu dichte Struktur und zu geringe Permeabilitäten auf.Vorzugsweise enthältdie Spinnlösung15 bis 25 Gew.-% des synthetischen ersten Polymers. Das synthetischeerste Polymer kann auch Additive wie z.B. Antioxidantien, Nukleierungsmittel,UV-Absorber und dergleichen enthalten, um die Eigenschaften derMembranen in gezielter Weise zu modifizieren.
    [0033] Alshydrophiles zweites Polymer werden vorteilhafterweise langkettigePolymere eingesetzt, die auf der einen Seite eine Kompatibilität zu demsynthetischen ersten Polymer aufweisen, und die über wiederkehrende polymereEinheiten verfügen,die an sich hydrophil sind. Vorzugsweise ist das hydrophile zweitePolymer Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol,Polyglykolmonoester, Polysorbitat, wie z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat,Carboxylmethylcellulose oder eine Modifikation oder ein Copolymerdieser Polymere. Besonders bevorzugt ist Polyvinylpyrrolidon. Esist in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform auch möglich, Mischungenvon verschiedenen hydrophilen Polymeren einzusetzen und insbesondereMischungen von hydrophilen Polymeren mit unterschiedlichen Molekulargewichten,z.B. Mischungen von Polymeren, deren Molekulargewicht sich um denFaktor 5 oder mehr unterscheidet.
    [0034] Einwesentlicher Anteil des hydrophilen zweiten Polymers wird bei derHerstellung der erfindungsgemäßen Hohlfasermembranaus der Membranstruktur ausgewaschen. Mit Blick auf die hydrophilenEigenschaften der erfindungsgemäßen Hohlfasermembranenund ihre Benetzbarkeit ist es im Falle der bevorzugten Verwendungeines hydrophoben ersten Polymers als synthetisches erstes Polymerjedoch erforderlich, dass ein bestimmter Anteil des hydrophilenzweiten Polymers in der Membran verbleibt. Im Falle der bevorzugtenVerwendung eines hydrophoben ersten Polymers als synthetischem erstenPolymer weist die fertige Hohlfasermembran daher das hydrophilezweite Polymer bevorzugt in einer Konzentration im Bereich zwischen1 bis 15 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 3 und 10 Gew.-%,bezogen auf das Gewicht der fertigen Hohlfasermembran, auf. Dashydrophile zweite Polymer kann darüber hinaus in der fertigenMembran noch chemisch oder physikalisch modifiziert werden. So kannbeispielsweise Polyvinylpyrrolidon nachträglich durch Vernetzung wasserunlöslich gemachtwerden.
    [0035] Daseinzusetzende Lösemittelsystemist auf das verwendete synthetische erste Polymer sowie gegebenenfallsauf das zweite hydrophile Polymer abzustimmen. Erfindungsgemäß umfasstdas zur Herstellung der Spinnlösungeingesetzte Lösemittelsystempolare aprotische Lösemittelwie insbesondere Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid,N-Methylpyrrolidon oder ε-Caprolactamoder Mischungen dieser Lösemitteluntereinander geeignet. Das Lösemittelsystemkann weitere Cosolventien enthalten, im Falle der Verwendung von ε-Caprolactamhaben sich Butyrolacton, Propylencarbonat oder Polyalkylenglykolbewährt.Darüberhinaus kann das LösemittelsystemNichtlöserfür dasPolymer wie z.B. Wasser, Glycerin, Polyethylenglykole oder Alkoholewie Ethanol oder Isopropanol enthalten.
    [0036] NachEntgasung und Filtrierung zur Entfernung von nicht gelösten Partikelnwird die homogene Spinnlösungdurch den Ringspalt einer üblichenHohlfadendüsezu einem Hohlfaden extrudiert. Durch die in der Hohlfadendüse koaxialzum Ringspalt angeordnete zentrale Düsenöffnung wird eine Innenfüllung extrudiert, dieein Koagulationsmedium fürdas hydrophobe erste Polymer ist und die gleichzeitig das Lumendes Hohlfadens stabilisiert.
    [0037] DieInnenfüllung,d.h. das innere Koagulationsmedium besteht aus einem der zuvor genanntenLösemittel,vorzugsweise einem der auch im Lösemittelsystemder Spinnlösungeingesetzten Lösemittel,oder dem zur Herstellung der Spinnlösung eingesetzten Lösemittelsystemsowie notwendigerweise einem Nichtlöser. Dieser Nichtlöser solldie Koagulation des synthetischen ersten Polymers auslösen, dasgegebenenfalls vorhandene hydrophile zweite Polymer jedoch vorzugsweiselösen.Sofern im Lösemittelsystemein Nichtlöser enthaltenist, kann es sich bei dem in der Innenfüllung enthaltenen um denselbenNichtlöserhandeln, wobei natürlichzur Erzielung einer ausreichenden Fällwirkung die Nichtlöserkonzentrationin der Innenfüllunggegenüberderjenigen im Lösemittelsystemerhöhtist. Fürdie Innenfüllungkann jedoch auch ein anderer Nichtlöser als für das Lösemittelsystem eingesetzt werden.Der eingesetzte Nichtlöserkann auch aus mehreren verschiedenen Nichtlöserkomponenten zusammengesetztsein.
    [0038] Erfindungsgemäß enthält die Innenfüllung einenPolyelektrolyten mit negativen Festladungen, wobei der Polyelektrolytin der Innenfüllungin gelösterForm vorliegt. Unter einem Polyelektrolyten mit negativen Festladungenwird im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Polymer verstanden,das funktionelle Gruppen mit negativen Ladungen enthält odersolche Gruppen in einem hinreichend basischen Medium ausbilden kann, wobeidie funktionellen Gruppen kovalent an das Polymer gebunden sind.Dadurch sind zwangsläufigauch die negativen Ladungen kovalent und damit fest an das Polymergebunden.
    [0039] Wichtigist, dass der erfindungsgemäß verwendetePolyelektrolyt mit negativen Festladungen tatsächlich ein Polymer mit denvorstehend definierten Eigenschaften ist, also ein Molekül, in demeine großeZahl, vorzugsweise mindestens einige hundert und besonders bevorzugtmindestens einige tausend Monomereinheiten kovalent verknüpft sind,wodurch ein Molekulargewicht resultiert, das vorzugsweise im Bereich > 7 000 Dalton und besondersbevorzugt im Bereich von > 70000 Dalton liegt. Der Einsatz von niedermolekularen Elektrolytenmit negativen Festladungen in der Innenfüllung, wie z.B. von Zitronensäure, derendrei Säuregruppendrei negative Ionen bilden können,führt zuMembranen, die keine erhöhteTrennschärfeaufweisen. Ebenso ist es wichtig, dass der erfindungsgemäß eingesetztePolyelektrolyt negative Festladungen besitzt. Setzt man der Innenfüllung Polyelektrolytemit positiven Festladungen zu, wie z.B. ein Copolymer aus Vinylpyrrolidonund Methacrylamidopropyltrimethylammoniumchlorid, resultieren Membranen,die ebenfalls keine erhöhte Trennschärfe aufweisen.
    [0040] Ineiner bevorzugten Ausführungsformder Erfindung ist der Polyelektrolyt mit negativen Festladungen ausgewählt ausder Gruppe der Polyphosphorsäuren,Polysulfonsäurenoder Polycarbonsäuren,und von letzteren insbesondere Homo- und Copolymere der Acrylsäure. Besonderswirksam hinsichtlich der Verbesserung des Trennverhaltens der Hohlfasermembranenhaben sich teilvernetzte Acrylsäuren,Copolymere aus Methacrylsäureund Methylmethacrylat, Copolymere aus Acrylsäure und Vinylpyrrolidon undCopolymere aus Acrylsäure,Vinylpyrrolidon und Laurylmethacrylat erwiesen.
    [0041] Einebesonders ausgeprägteErhöhungder Trennschärfewird beobachtet, wenn der Polyelektrolyt mit negativen Festladungenso ausgewähltwird, dass er in der als Fällungsmittelwirkenden Innenfüllungvollständiglöslichist, nicht aber in den einzelnen Komponenten der Innenfüllung. Fernerwird eine besonders ausgeprägteErhöhungder Trennschärfebeobachtet, wenn der erfindungsgemäß eingesetzte Polyelektrolytmit negativen Festladungen so ausgewählt wird, dass er in Kontaktmit der Spinnlösungausfällt.
    [0042] Vorzugsweiseliegt der Polyelektrolyt mit negativen Festladungen in der Innenfüllung ineiner Konzentration von 0,01 bis 5 Gew.-% vor, bezogen auf das Gewichtder Innenfüllung.Unterhalb einer Konzentration von 0,01 Gew.-% lässt sich die erfindungsgemäße scharfeTrenncharakteristik nicht mehr erreichen. Bei einer Konzentrationdes erfindungsgemäß eingesetztenPolyelektrolyten oberhalb von 5 Gew.-% ist hingegen die Löslichkeitdes Additivs in der Innenfüllungund damit auch eine ausreichende Spinnstabilität nicht mehr gewährleistet.Darüberhinaus führenKonzentrationen oberhalb von 5 Gew.-% oftmals zu einer Reduzierungder Permeabilitätender Membranen. Besonders bevorzugt beträgt die Konzentration des Polyelektrolytenmit negativen Festladungen 0,05 bis 1 Gew.-%.
    [0043] DieFällwirkungder Innenfüllungmuss so ausgelegt sein, dass es an der Innenseite, d.h. an der dem Lumenzugewandten Seite der Hohlfasermembran, zur Ausbildung einer Trennschichtund einer daran in Richtung auf die Außenseite der Hohlfasermembranangrenzenden Stützschichtkommt. In Kombination mit der Zugabe des Polyelektrolyten mit negativenFestladungen zur Innenfüllunglassen sich erstmals die erfindungsgemäßen Hohlfasermembranen herstellen,die auch nach einer Trocknung und ohne vorherige Behandlung mit einemdie Poren in der Membranwand stabilisierenden Zusatz wie z.B. Glycerindie erfindungsgemäß gefordertescharte Trenncharakteristik mit insbesondere hohen Siebkoeffizientenfür CytochromC aufweisen. Es wird vermutet, dass der Polyelektrolyt mit negativenFestladungen Einfluss auf die Ausbildung der Trennschicht und insbesondereauf die Ausbildung der Poren in der Trennschicht in Richtung einerengeren Porengrößenverteilungsowie auch Einfluss auf die Oberflächenpolarität der Membran hat. Letztereswirkt sich in Richtung einer verändertenSekundärmembranbeim Einsatz der erfindungsgemäßen Membranenaus. Es wird des Weiteren vermutet, dass die Änderungen in Bezug auf dieTrennschicht auch Ursache fürdie höhere Sicherheitder erfindungsgemäßen Membranengegen Pyrogendurchtritt sind.
    [0044] Dabeiist der Polyelektrolyt mit negativen Festladungen in der Trennschichtphysikalisch gebunden. Dies bedeutet, dass besagter Polyelektrolytnicht chemisch in der Trennschicht der erfindungsgemäßen Membrangebunden ist. Die physikalische Bindung des Polyelektrolyten inder Trennschicht ist so stabil, dass weder das bei der nasschemischenHerstellung der Membran unvermeidliche Waschen, oder Extrahieren,noch das Sterilisieren oder der Einsatz der erfindungsgemäßen Membranzu einem nennenswerten Verlust der Membran an Polyelektrolyt odergar zu einer an Polyelektrolyt freien Membran führt. Ohne sich auf die folgendeErklärungfestlegen lassen zu wollen wird vermutet, dass Verhakungen und Verschlaufungender Polymerketten des Polyelektrolyten mit den Polymerketten desmembranbildenden Polymers, wie sie z.B. während des erfindungsgemäßen Verfahrensdadurch zustande kommen, dass der in Schritt b) gebildete lösemittelhaltigeHohlfaden an seiner Innenseite mit der polyelektrolythaltigen Innenfül lung inKontakt gebracht wird, den Polyelektrolyten stabil in der Trennschichtder erfindungsgemäßen Membranverankern.
    [0045] Über geeigneteNachweismethoden wie z.B. ESCA/XPS, IR-spektroskopischer Nachweisewie Fourier Transform Infrarotspektroskopie (FTIR-ATR) oder durchUmsetzung der sauren Polyelektrolyte mit basischen Farbstoffen lässt sichfeststellen, dass bei den mittels des erfindungsgemäßen Verfahrenshergestellten Hohlfasermembranen der Polyelektrolyt mit negativenFestladungen in der Trennschicht enthalten ist. Der wesentlicheTeil der Stützschichtist hingegen im wesentlichen frei von dem Polyelektrolyten mit negativenFestladungen.
    [0046] Abhängig vonder gewünschtenStruktur der an die Trennschicht angrenzenden Stützschicht bzw. im Bereich der äußeren Oberfläche derHohlfasermembran durchläuftin einer bevorzugten Ausführungsformder Hohlfaden nach seinem Austritt aus der Hohlfadendüse zunächst nocheinen Luftspalt durchlaufen, bevor er in ein äußeres Koagulationsbad eintauchtund durch dieses hindurchgeleitet wird. Dabei ist der Luftspaltbesonders bevorzugt mit Wasserdampf klimatisiert und temperiert,um hierdurch definierte Bedingungen vor Beginn einer Koagulationan der Außenseitedes Hohlfadens einzustellen, z.B. durch eine dosierte Aufnahme von Nichtlöser ausder klimatisierten Atmosphäre,wodurch eine verzögerteVorkoagulation stattfindet. Die diffusiv induzierte Koagulationkann dann in dem äußeren Fällbad, dasvorzugsweise temperiert und vorzugsweise ein wässriges Bad ist, vervollständigt unddie Membranstruktur fixiert werden. Das äußere Koagulationsbad kann aberauch allein noch die Aufgabe haben, die Membranstruktur zu fixierenund bereits füreine Extraktion der Hohlfasermembran zu sorgen, wenn der Hohlfadenvor Eintauchen in das äußere Fällbad aufgrundder Fällwirkungder Innenflüssigkeitvon innen nach außendurchgefälltist. Anstelle der Verwendung eines die Koagulation an der Außenseiteverlangsamenden klimatisierten Luftspalts kann auch direkt in ein äußeres Koagulationsbadextrudiert werden, das eine geringere Fällwirkung ausübt als dieInnenfüllung.
    [0047] ImAnschluss an die Koagulation und die Fixierung der Membranstrukturwird die so entstandene Hohlfasermembran extrahiert, um sie vonResten des Lösemittelsystemsund weiterer löslicherorganischer Substanzen zu befreien. Bei Verwendung eines hydrophilenzweiten Polymer wird bei der Extraktion in der Regel auch ein wesentlicherAnteil des hydrophilen zweiten Polymers entfernt. Im Falle der Verwendungeines hydrophoben ersten Polymers verbleibt aber zur Gewährleistungeiner genügendenHydrophilie und Benetzbarkeit ein Anteil des hydrophilen zweitenPolymers in der erfindungsgemäßen Membran.Vorzugsweise beträgt dieKonzentration an hydrophilem zweiten Polymer dann 1 bis 15 Gew.-%,bezogen auf das Gewicht der erfindungsgemäßen Membran und besonders bevorzugt3 bis 10 Gew.-%.
    [0048] Nachder Extraktion werden die Hohlfasermembranen getrocknet, gegebenenfallstexturiert, um die Austauscheigenschaften der Hohlfasermembranenim späterenBündelzu verbessern, und letztlich nach den üblichen Verfahren z. B. aufeine Spule gewickelt oder zu Bündelnmit geeigneter Fadenzahl und Längeverarbeitet. Vor der Herstellung der Bündel können zu den Hohlfasermembranenauch Beilegfädenz.B. in Form von Multifilamentgarnen gegeben werden, um so für eine Beabstandungder Hohlfasermembranen untereinander und für eine bessere Umströmbarkeitder einzelnen Hohlfasermembranen zu sorgen.
    [0049] Esist auch möglich,das in der erfindungsgemäßen Hohlfasermembranverbliebene hydrophile zweite Polymer z.B. durch Bestrahlung und/oderAnwendung von Hitze zu vernetzen, um es unlöslich zu machen und ein Auswaschendes hydrophilen Polymers in der späteren Anwendung zu vermeiden.Hierzu könnendie üblichenaus dem Stand der Technik bekannten Methoden angewendet werden.
    [0050] Ineiner bevorzugten Ausführungsformder erfindungsgemäßen Hohlfasermembranerstreckt sich die Stützschichtvon der Trennschicht ausgehend überim wesentlichen die gesamte Wand der Hohlfasermembran und weisteine schwammartige Struktur auf, die frei von Fingerporen ist. SolcheMembranen besitzen gegen überMembranen mit kavernenartigen, großen Poren, d.h. mit einer Strukturmit Fingerporen, eine höheremechanische Festigkeit auf. Hierdurch können geringere Wandstärken unddaraus resultierend ein größerer Bereichin Bezug auf die hydraulische Permeabilität der erfindungsgemäßen Membranenrealisiert werden.
    [0051] Vorzugsweisebeträgtder Innendurchmesser der erfindungsgemäßen Membranen 100 bis 500 μm und besondersbevorzugt 150 bis 300 μm.Die Wandstärkeliegt bevorzugt zwischen 10 und 60 μm und besonders bevorzugt zwischen25 und 45 μm.
    [0052] Ineiner weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung schließt sichan die schwammartige Stützschichtan der der Trennschicht abgewandten Seite eine Schicht an, derenPoren eine im Vergleich zu den Poren in der Stützschicht geringere Porengröße aufweisenbzw. in der die Porengröße in Richtungauf die Außenseiteabnimmt oder dir Struktur der schwammartigen Stützschicht verdichtet sich im äußeren Bereichder Membranwand zur äußeren Oberfläche hin.Membranen mit derartigen Porenstrukturen werden in der EP 828 553 beschrieben, auf deren Offenbarungsgehalt,wie bereits ausgeführtwurde, ausdrücklichBezug genommen wird.
    [0053] DieErfindung soll anhand der im folgenden beschriebenen Beispiele näher erläutert werden.
    [0054] Inden Beispielen wurden folgende Methoden zur Charakterisierung dererhaltenen Membranen angewandt:
    [0055] DieUltrafiltrationsrate in Albuminlösung(BSA-Lösung),im folgenden UFRAlb genannt, sowie die Siebkoeffizientenfür CytochromC, SKCC, und für Albumin, SKAlb,werden in Anlehnung an die DIN 58 353 Teil 2 vorgenommen.
    [0056] AlsPrüflösung wirdeine phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS) mit 50 g/l Rinderserumalbumin (BSA)und 100 mg/l Cytochrom C eingesetzt. Die Rezeptur der PBS-Lösung entstammtdem Deutschen Arzneimittelbuch (DAB 10, 1. Nachtrag 1992 VII.I.3 "Phosphat-Pufferlösung pH7,4, natriumchloridhaltige R").Die Messung erfolgt an Hohlfasermembranmodulen mit einer effektivenMembranflächevon ca. 250 cm2 und einer effektiven Hohlfasermembranlänge von180 mm. Die Messungen werden bei 37 °C durchgeführt. Über eine erste Pumpe an derEinlaufseite des Membranmoduls wird ein Volumenstrom QB durchdie Hohlfasermembranen von 200 ml/(min·m2)und durch Regelung einer zweiten Pumpe an der Auslaufseite des Membranmoduls imVerhältniszur ersten Pumpe an der Einlaufseite ein Filtratfluss QF über dieMembranwand von 10 ml/(min·m2) eingestellt. Der sich als Folge des FiltratflussesQF einstellende Transmembrandruck TMP wird während derMessung erfasst.
    [0057] DieUFRAlb ergibt sich nach der folgenden Formel:
    [0058] DieBestimmung der Siebkoeffizienten SK erfolgt nach der Formel:
    [0059] DieKonzentration von BSA wird mit einer Methode von Boehringer Mannheimmittels eines Automatic Analyzers für klinische Chemie wie z.B.des Hitachi 704 Automatic Analyzers bestimmt. Als Testprinzip wird eineBromcresolgrün-Methodeverwendet. Auch Cytochrom C wird mittels des Hitachi 704 bestimmt.Zur Eliminierung der Störungder Extinktion fürCytochrom C bei der Wellenlänge λ = 415 nmdurch BSA muss zunächsteine Verdünnungsreihevon BSA in PBS von 0 bis ca. 80 g/l BSA vermessen werden und derSteigungsfaktor der Geraden aus der Extinktion bei λ = 415 nm über derKonzentration BSA ermittelt werden. Der Korrekturfaktor ergibt sichaus dem Steigungsfaktor und der aktuellen Konzentration cST fürBSA in der Probe.
    [0060] ZurHerstellung einer Spinnlösungwurden 19,0 Gew.-% Polyethersulfon (Ultrason E 6020, Fa. BASF), 13,68Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, Fa. ISP), 31,98 Gew.-% ε-Caprolactam,31,98 Gew.-% γ-Butyrolactonund 3,36 Gew.-% Glycerin bei einer Temperatur von ca. 100°C intensivgemischt. Die resultierende homogene Lösung wurde auf ca. 60°C abgekühlt, entgast,filtriert und dem Ringspalt einer Hohlfadendüse zugeführt, die auf 62°C temperiertwar. Zur Ausbildung von Lumen und innenliegender Trennschicht wurdedurch die Düsennadelder Hohlfadendüseeine Innenfüllunggefördert,die aus ε-Caprolactam/Wasserim Gewichtsverhältnis55:45 bestand. Der ausgeformte Hohlfaden wurde durch einen Klimakanal(Klima: ca. 55°C;80 % relative Luftfeuchte) geführt,in einem auf ca. 55 °Ctemperierten Wasser enthaltenden Fällbad ausgefällt und fixiert,mit ca. 90 °Cwarmem Wasser gewaschen und schließlich bei ca. 90°C getrocknet.Es resultiert eine Hohlfasermembran mit einem Lumendurchmesser vonca. 0,2 mm und einer Wanddicke von ca. 0,035 mm.
    [0061] Eswurde eine Hohlfasermembran wie in Vergleichsbeispiel 1 hergestellt,jedoch mit dem Unterschied, dass in der Innenfüllung, bezogen auf ihr Gewicht,zusätzlich0,5 Gew.-% des Polyelektrolyten Acrylidone ACP 1005 (Fa. ISP) gelöst war.Zur Herstellung der Innenfüllungwurde zuerst das Gemisch aus ε-Caprolactam/Wasservorgelegt und in diesem Gemisch das Acrylidone ACP 1005 gelöst.
    [0062] InTabelle 1 sind UFRAlb, SKCC undSKAlb der Hohlfasermembranen aus Vergleichsbeispiel1 und aus Beispiel 1 zusammengefasst.
    [0063] WieTabelle 1 zeigt, entsteht durch den Zusatz des Polyelektrolytenzur Innenfüllungeine Hohlfasermembran, die eine beträchtlich erhöhte Selektivität für die Trennungvon Albumin und Cytochrom C aufweist.
    [0064] ZurHerstellung einer Polyethersulfonmembran wurde aus 19,0 Gew.-% Polyethersulfon(Ultrason E 6020, Fa. BASF), 4,75 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVPK90, Fa. ISP), 68,62 Gew.-% Dimethylacetamid (DMAC) und 7,63 Gew.-%Glycerin durch intensives Rührenbei einer Temperatur von ca. 70 °Cein homogene Spinnlösunghergestellt. Die resultierende Lösungwurde auf ca. 50°Cabgekühlt,entgast, filtriert und dem Ringspalt einer auf 45 °C temperiertenHohlfadendüsezugeführt.Durch die Düsennadelder Hohlfadendüse wurdeeine Innenfüllunggefördert,die aus 30 Gewichtsteilen DMAC, 65 Gewichtsteilen Wasser und 5 GewichtsteilenGlycerin bestand. Der ausgeformte Hohlfaden wurde durch einen Klimakanal(Klima: 50°C;90 % relative Luftfeuchte) geführtund in auf 70 °Ctemperiertem Wasser ausgefälltund fixiert, mit ca. 90 °Cwarmem Wasser gewaschen und schließlich bei ca. 90°C getrocknet.Es resultierte eine Hohlfasermembran mit einem Lumendurchmesservon 0,2 mm und einer Wanddicke von 0,035 mm. Die Eigenschaften derso erhaltenen Hohlfasermembran sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.
    [0065] Eswurde eine Hohlfasermembran wie in Vergleichsbeispiel 2 hergestellt,jedoch mit dem Unterschied, dass in der Innenfüllung, bezogen auf ihr Gewicht,zusätzlich0,5 Gew.-% des Polyelektrolyten Acrylidone ACP 1005 (Fa. ISP) gelöst waren.Zur Herstellung der Innenfüllungwurde zuerst das Acrylidone ACP 1005 im Dimethylacetamid verteilt,anschließenddas Wasser hinzugegeben und bei ca. 70°C eine homogene Lösung hergestellt.Die Lösungwurde schließlichauf 30°Cabgekühlt.
    [0066] InTabelle 2 sind UFRAlb, SKCC undSKAlb der Hohlfasermembranen aus Vergleichsbeispiel2 und aus Beispiel 2 zusammengefasst.
    [0067] Ineinem Rührbehälter wurdeaus 19,0 Gew.-% Polyethersulfon (Ultrason E 6020, Fa. BASF), 13,3 Gew.-%Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, Fa. ISP), 62,96 Gew.-% N-Methylpyrrolidon(NMP) und 4,74 Gew.-% Wasser unter intensivem Rühren bei einer Temperatur vonca. 70°Ceine homogene Spinnlösunghergestellt. Die Lösungwurde auf ca. 50°Cabgekühlt,filtriert, entgast und dem Ringspalt einer auf 45°C temperierten Hohlfadendüse zugeführt. ZurAusbildung von Lumen und innenliegender Trennschicht wird durchdie Düsennadelder Hohlfadendüseeine aus NMP und Wasser bestehende Innenfüllung gefördert.
    [0068] Eswurden acht verschiedene Membranen mit unterschiedlichen Ultrafiltrationsratenin Albuminlösung hergestellt.Hierzu wurde die Zusammensetzung der Innenfüllung hinsichtlich der GewichtsanteileNMP:Wasser stufenweise im Bereich von 45:55 bis 52:48 variiert.AußerNMP und Wasser war in der Innenfüllungein Zusatz von jeweils 0,1 Gew.-%, bezogen auf ihr Gewicht, desPolyelektrolyten Rohagit S hv (Fa. Degussa/Röhm) gelöst. Zur Herstellung der Innenfüllung wurdejeweils zuerst das Rohagit S hv im NMP verteilt, nach Zugabe vonWasser bei ca. 70 °Cgelöstund anschließendauf 30°Cabgekühlt.
    [0069] Derjeweilige ausgeformte Hohlfaden wurde durch einen Klimakanal (Klima:50°C; 90% relative Luftfeuchte) geführtund in einem auf ca. 70 °Ctemperierten Was serbad ausgefällt.Nach Waschen mit 80 °Cwarmem Wasser und Trocknen mit Heißluft resultieren Hohlfasermembranenmit einem Lumendurchmesser von 0,2 mm und einer Wanddicke von 0,035mm. In Tabelle 3 sind UFRAlb, SKCC und SKAlb derHohlfasermembranen aus Beispielen 3a – h zusammengefasst.
    [0070] DieSKCC der Beispiele 3a – h sind in der 1 über derUFRAlb dargestellt. Wie erkennbar ist, liegen dieerhaltenen Werte fürSKCC jeweils über den anspruchsgemäßen Grenzkurvenfür denSKCC in Abhängigkeit von der UFRAlb.
    [0071] ZumVergleich wurden analog zu den Beispielen 3a bis h Hohlfasermembranenmit Innenfüllungen hergestellt,die kein Rohagit S hv enthielten. Für den Bereich der Ultrafiltrationsrate,der einer konventionellen Low-Flux Hemodialyse zuzuordnen wäre, d.h.im Bereich UFRAlb von ca. 4 bis unterhalbca. 15 ml/(h·m2·mmHg)wurden bei jeweils einem SKAlb von 0,001SKCC im Bereich zwischen 0,050 und 0,250erhalten. FürMembranen, die z.B. in der konventionellen Hemodiafiltration mitgeringen Austauschvolumina Verwendung finden würden, d.h. mit einer UFRAlb im Bereich vom ca. 15 bis ca. 23,5 ml/(h·m2·mmHg),wurden bei SKAlb von 0,001 SKCC imBereich zwischen 0,25 bis 0,5 ermittelt.
    [0072] ZurHerstellung einer homogenen Spinnlösung wurden 19,0 Gew.-% Polyethersulfon(Ultrason E 6020, Fa. BASF), 13,3 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVPK30, Fa. ISP), 62,96 Gew.-% N-Methylpyrrolidon (NMP) und 4,74 Gew.-%Wasser bei einer Temperatur von ca. 60 °C intensiv gerührt. Dieresultierende Lösung wurdeentgast, filtriert und dem Ringspalt einer auf 45 °C temperiertenHohlfadendüsezugeführt.Zur Ausbildung von Lumen und Trennschicht wurde durch die Düsennadelder Hohlfadendüseeine Innenfüllungaus 44 Gewichtsteilen NMP und 56 Gewichtsteilen Wasser gefördert. Derausgeformte Hohlfaden wurde nach Austritt aus der Düse durcheinen Klimakanal (Klima: 55 °C;70 % relative Luftfeuchte) geführtund in einem auf 58 °C temperiertenWasserbad ausgefällt.Nach Waschen mit 90°Cwarmem Wasser und Trocknen mit Heißluft resultierte eine Hohlfasermembranmit einem Lumendurchmesser von 0,2 mm und einer Wanddicke von 0,03 mm.
    [0073] Eswurde eine Hohlfasermembran wie in Vergleichsbeispiel 4 hergestellt,jedoch mit dem Unterschied, dass die Innenfüllung aus 43,87 GewichtsteilenNMP, 55,88 Gewichtsteilen Wasser sowie einem Zusatz von 0,25 GewichtsteilenStyleze 2000 bestand.
    [0074] InTabelle 4 sind UFRAlb, SKAlb undSKCC der Membranen von Vergleichsbeispiel4 und Beispiel 4 zusammengefasst.
    [0075] Aus19,0 Gew.-% Polysulfon (Ultrason S 6010, Fa. BASF), 13,3 Gew.-%Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, Fa. ISP), 65,87 Gew.-% N-Methylpyrrolidon(NMP) und 1,83 Gew.-% Wasser wurde eine homogene Spinnlösung hergestellt.Hierzu wurde das Polysulfon zunächstim überwiegendenTeil des NMP bei einer Temperatur von 70°C eingerührt und anschließend beieiner Temperatur von 90°Chomogen gelöst.Danach wurde das PVP K30 unter Rührenzugegeben und ebenfalls gelöst.Die resultierende Lösungwurde auf 50°Cabgekühlt, undanschließendwurden das Wasser sowie die restliche Menge NMP zugegeben. Die soerhaltene homogene Lösungwurde entgast, filtriert und dem Ringspalt einer Hohlfadendüse zugeführt, dieauf 40 °Ctemperiert war. Durch die Düsennadelder Hohlfadendüsewurde eine Innenfüllunggefördert,die aus 60 Gewichtsteilen NMP und 40 Gewichtsteilen Wasser bestand.Der ausgeformte Hohlfaden wurde durch einen Klimakanal (Klima: 50 °C; 90 % relativeLuftfeuchte) geführtund Fällbadmit auf 70 °Ctemperiertem Wasser ausgefälltund fixiert sowie anschließendgewaschen und getrocknet. Es resultierte eine Hohlfasermembran miteinem Lumendurchmesser von 0,2 mm und einer Wanddicke von 0,035mm.
    [0076] Eswurde eine Polysulfon-Hohlfasermembran wie in Vergleichsbeispiel5 hergestellt, jedoch mit dem Unterschied, dass in der Innenfüllung, bezogenauf ihr Ge wicht, zusätzlich0,5 Gew.-% des Polyelektrolyten Acrylidone ACP 1005 (Fa. ISP) gelöst waren.Zur Herstellung der Innenfüllungwird zuerst das Acrylidone ACP 1005 im NMP verteilt, anschließend dasWasser hinzugegeben und bei ca. 70°C eine homogene Lösung hergestellt.Die Lösungwurde schließlichauf 30°Cabgekühlt.
    [0077] InTabelle 5 sind UFRAlb, SKCC undSKAlb der Hohlfasermembranen aus Vergleichsbeispiel5 und aus Beispiel 5 zusammengefasst.
    [0078] Eswurde eine homogene Spinnlösungaus 19,0 Gew.-% Polyphenylensulfon (Radel R 5000 NT, Fa. Solvay),13,3 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP K30, Fa. ISP), 64,32 Gew.-%N-Methylpyrrolidon (NMP) und 3,38 Gew.-% Wasser hergestellt. Hierzuwurde das Polyphenylensulfon zunächstim überwiegendenTeil des NMP bei einer Temperatur von 70°C eingerührt und anschießend bei90°C homogengelöst.Danach das PVP K30 unter Rührenzugegeben und ebenfalls gelöst.Die resultierende Lösungwurde auf 50°Cabgekühlt,und anschließendwurden das Wasser sowie die restliche Menge NMP zugegeben. Die soerhaltene homogene Lösungwurde entgast, filtriert und dem Ringspalt einer Hohlfadendüse zugeführt, dieauf 45 °Ctemperiert war. Durch die Düsennadelder Hohlfadendüsewurde eine Innenfüllunggefördert,die aus 63 Gewichtsteilen NMP und 37 Gewichtsteilen Wasser bestand.Der ausgeformte Hohlfaden wurde durch einen Klimakanal (Klima: 50 °C; 90 % relativeLuftfeuchte) geführtund in einem auf 70 °C temperiertenFällbadmit Wasser ausgefällt.Nach Waschen mit 90°Cwarmem Wasser und Trocknen resultierte eine Hohlfasermembran miteinem Lumendurchmesser von 0,2 mm und einer Wanddicke von 0,035mm. Die Eigenschaften der so erhaltenen Hohlfasermembran sind inder Tabelle 6 zusammengestellt.
    [0079] Eswurde eine Polyphenylensulfon-Hohlfasermembran wie in Vergleichsbeispiel6 hergestellt, jedoch mit dem Unterschied, dass in der Innenfüllung, bezogenauf ihr Gewicht, zusätzlich0,5 Gew.-% des Polyelektrolyten Acrylidone ACP 1005 (Fa. ISP) gelöst waren.Zur Herstellung der Innenfüllungwurde zuerst das Acrylidone ACP 1005 im NMP verteilt, anschließend dasWasser hinzugegeben und bei ca. 70°C eine homogene Lösung hergestellt.Die Lösungwurde schließlichauf 30°Cabgekühlt.
    [0080] InTabelle 6 sind UFRAlb, SKCC undSKAlb dieser Hohlfasermembranen zusammengefasst.
    Tabelle6
    权利要求:
    Claims (20)
    [1] Hydrophile, mit Wasser benetzbare, ein synthetischeserstes Polymer umfassende semipermeable Hohlfasermembran zur Blutreinigung,wobei die Hohlfasermembran überihre Wand eine offenporige integral asymmetrische Struktur und anihrer dem Lumen zugewandten Innenoberfläche eine Poren aufweisende Trennschichtvon 0,1 bis 2 μmDicke sowie an die Trennschicht angrenzend eine offenporige Stützschichtbesitzt sowie eine Ultrafiltrationsrate in Albuminlösung imBereich zwischen 5 und 25 ml/(h·m2·mmHg)aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Hohlfasermembranfrei von Zusätzenist, die die Poren in der Membranwand stabilisieren und nach einervorherigen Trocknung einen Siebkoeffizienten für Albumin von höchstens 0,005aufweist in Verbindung mit einem Siebkoeffizienten für CytochromC, fürden die Beziehung gilt SKCC ≥ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,25.
    [2] Hohlfasermembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass sie des Weiteren ein hydrophiles zweites Polymer umfasst.
    [3] Hohlfasermembran nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass das synthetische erste Polymer ein hydrophobes erstes Polymerist und die Hohlfasermembran des Weiteren ein hydrophiles zweitesPolymer umfasst.
    [4] Hohlfasermembran nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,dass das hydrophobe erste Polymer ein aromatisches Sulfonpolymerwie z.B. Polysulfon, Polyethersulfon, Polyphenylensulfon oder Polyarylethersulfon,ein Polycarbonat, Polyimid, Polyetherimid, Polyetherketon, Polyphenylensulfidoder ein Copolymer oder eine Modifikationen dieser Polymere odereine Mischung dieser Polymere ist.
    [5] Hohlfasermembran nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,dass das hydrophobe erste Polymer ein Polysulfon oder ein Polyethersulfonist.
    [6] Hohlfasermembran nach einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis5, dadurch gekennzeichnet, dass das hydrophile zweite Polymer Polyvinylpyrrolidon,Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyglykolmonoester, Polysorbitat,Carboxylmethylcellulose oder eine Modifikation oder ein Copolymerdieser Polymere ist.
    [7] Hohlfasermembran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis6, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Stützschicht von der Trennschichtausgehend überim wesentlichen die gesamte Wand der Hohlfasermembran erstreckt,eine schwammartige Struktur aufweist und die frei von Fingerporenist.
    [8] Hohlfasermembran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis7, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Siebkoeffizienten für CytochromC aufweist, der die Beziehung SKCC ≥ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,12erfüllt.
    [9] Hohlfasermembran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis8, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Siebkoeffizienten für Albuminvon höchstens0,003 aufweist.
    [10] Hohlfasermembran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis9, dadurch gekennzeichnet, dass in der Trennschicht ein Polyelektrolytmit negativen Festladungen physikalisch gebunden ist.
    [11] Hohlfasermembran nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis10 mit einer Ultrafiltrationsrate in Albuminlösung im Bereich zwischen 10und 25 ml/(h·m2·mmHg).
    [12] Verfahren zur Herstellung hydrophilen, mit Wasserbenetzbaren semipermeablen Hohlfasermembran gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahrendie Schritte umfasst a. Herstellung einer homogenen Spinnlösung umfassend12 bis 30 Gew.-% eines synthetischen ersten Polymers sowie gegebenenfallsweitere Additive in einem Lösemittelsystem, b.Extrusion der Spinnlösungdurch den Ringspalt einer Hohlfadendüse zu einem Hohlfaden, c.Extrusion einer Innenfüllungdurch die zentrale Öffnungder Hohlfadendüse,wobei die Innenfüllungein Koagulationsmedium fürdas synthetische erste Polymer ist, welches ein Lösemittelsowie ein Nichtlösemittelfür dassynthetische erste Polymer umfasst, d. Inkontaktbringen derInnenfüllungmit der Innenseite des Hohlfadens zur Auslösung der Koagulation im Innerendes Hohlfadens und zur Ausbildung einer Trennschicht an der Innenseitedes Hohlfadens und der Membranstruktur, e. Hindurchleiten desHohlfadens durch ein Koagulationsbad, um gegebenenfalls die Ausbildungder Membranstruktur zu vervollständigenund um die Membranstruktur zu fixieren, f. Extraktion der sogebildeten Hohlfasermembran zur Entfernung des Lösemittelsystems sowie löslicherSubstanzen, g. Trocknung der Hohlfasermembran, dadurchgekennzeichnet, dass die Innenfüllungeinen Polyelektrolyten mit negativen Festladungen enthält, wodurcheine Hohlfasermembran mit einem Siebkoeffizienten für Albuminvon höchstens0,005 in Verbindung mit einem Siebkoeffizienten für CytochromC erhalten wird, fürden die Beziehung SKCC ≥ 5·10-5·UFRAlb 3 – 0,004·UFRAlb 2 + 1,081·UFRAlb – 0,25gilt.
    [13] Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,dass die Spinnlösungdes Weiteren 0,1 bis 30 Gew.-% eines zweiten hydrophilen Polymersumfasst.
    [14] Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet,dass das synthetische erste Polymer ein hydrophobes erstes Polymerist und die Spinnlösungdes Weiteren 0,1 bis 30 Gew.-% eines zweiten hydrophilen Polymersumfasst.
    [15] Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet,dass als erstes hydrophobes Polymer ein aromatisches Sulfonpolymerwie z.B. Polysulfon, Polyethersulfon, Polyphenylensulfon oder Polyarylethersulfon, einPolycarbonat, Polyimid, Polyetherimid, Polyetherketon, Polyphenylensulfid,ein Copolymer, eine Modifikation dieser Polymere oder eine Mischungdieser Polymere eingesetzt wird.
    [16] Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 13 bis15, dadurch gekennzeichnet, dass als zweites hydrophiles PolymerPolyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyvinylalkohol, Polyglykolmonoester, Polysorbitat,Carboxylmethylcellulose oder eine Modifikation oder ein Copolymerdieser Polymere eingesetzt wird.
    [17] Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis16, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösemittelsystem ein polaresaprotisches Lösemittelumfasst.
    [18] Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis17, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyelektrolyt ausgewählt istaus der Gruppe der Polyphosphorsäuren,der Polysulfonsäurenoder der Polycarbonsäuren.
    [19] Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet,dass die PolycarbonsäurenHomo- oder Copolymere der Acrylsäuresind.
    [20] Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis19, dadurch gekennzeichnet, dass der Gewichtsanteil des Polyelektrolyten0,01 bis 1 Gew.-%,bezogen auf das Gewicht der Innenfüllung, ist.
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